2017年5月,美国食品药品监督管理局批准将PD-1抑制剂Keytruda用于所有MSI-H的一类恶性实体瘤的治疗,从而开创了不根据肿瘤部位来源,仅依据生物标志物就可做为肿瘤治疗药物适应征的先河,可以说意义非同寻常。

随着精准医学理念的逐渐深入人心,作为预测免疫治疗疗效的免疫相关生物标志物逐渐被人们所重视并广泛应用于临床。

那么,什么是生物标志物?目前免疫治疗的生物标志物都有哪些?这些生物标志物对于免疫治疗的指导目前存在哪些问题?如何正确看待这些生物标志物?带着这些问题,专注癌症医疗服务的香港医务通带您认识免疫治疗的生物标志物。

1、什么是生物标志物?

所谓生物标志物,指的是用来标记器官、组织、细胞或亚细胞结构和功能改变的生化指标。在肿瘤诊疗领域,生物标志物对于恶性肿瘤的诊断、预测预后、判断恶性程度、预测药物疗效等方面具有广泛的应用价值。我们经常提到的“肿瘤标志物”就属于生物标志物的范畴。

2、目前免疫治疗的生物标志物都有哪些?

在临床日常工作中,经常会遇到患者咨询哪些指标可以预测免疫检查点抑制剂(如PD-1抗体)的有效性,其实,由于免疫检查点抑制剂应用临床的时间尚短,人们对预测其疗效的生物标志物认识尚浅,目前还没有预测疗效的“金标准”。

尽管如此,由于近几年医学家们在这个领域投入了极高的热情,因此,已经找到了一些相关的生物标志物用来筛选免疫治疗的获益人群,其中研究较为深入的指标包括:PD-L1表达情况、微卫星不稳定性(MSI)以及肿瘤突变负荷(TMB)。

下面,香港医务通和大家进行简单的介绍:

PD-L1表达

PD-1与PD-L1如同一对“情侣”,其中PD-1位于免疫细胞的表面,而PD-L1则位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合,负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”,从而不再对其进行攻击。

自从科学家们发现了这个现象以后,就有针对性地制造出能够分别与PD-1和PD-L1相结合的抗体(即PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂),目的只有一个,就是阻断PD-1与PD-L1的结合,二者一旦失去联系,免疫细胞就可以顺利地发现肿瘤细胞,并且成功的对其进行杀灭。

研究发现,当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达,那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加,所以,肿瘤组织中PD-L1的表达情况,就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。

在非小细胞肺癌的临床实验中,人们发现,如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%,PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤,而如果PD-L1的表达率>1%,免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。

微卫星的不稳定性(MSI)

微卫星是指我们自身DNA中的一段简单重复的核苷酸序列,很容易出现突变(即在DNA复制过程中出现错误),而这些突变的不断积累,就可能导致细胞的癌变。这种在DNA复制过程中这段简单重复核苷酸序列所发生的错误,就叫做“微卫星不稳定性”。由此我们可以知道,微卫星不稳定性是我们身体中基因的一种病态情况,与肿瘤的发生密切相关。

研究表明,如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态,即MSI-H,使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态(MSI-L)和微卫星稳定的状态(MSS)。所以,MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。

肿瘤突变负荷(TMB)

什么叫做肿瘤突变负荷呢?简单地说,就是肿瘤中到底有多少基因发生了突变(可以理解为出现了错误)。如果肿瘤中突变的基因多,那么这些突变基因产生的异常蛋白质就会相应增多,客观地讲,这些异常蛋白质作为抗原激活我们身体免疫系统的可能性就高。换句话说,肿瘤突变负荷高,从免疫治疗中获益的概率就大。所以,TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

不过,有一点需要指出,目前我们常规进行的TMB检测,只是突变基因的一种抽检,并不是对所有基因的检测,其原因在于细胞中的基因数量的海量的,如果对所有基因统统检测一遍,无疑需要耗费大量的成本。而目前的抽检,与全部基因组检测相比,其准确率已经可以达到95%以上。

PD-L1表达、MSI、TMB之间有什么关系吗?

从上面描述不难发现,TMB高其实包括了MSI-H的情况,但是与PD-L1表达之间,无明确的相关性。所以,在绝大多数情况下,三者中,如果有一个生物标志物为阳性,则预测这个患者很可能从免疫治疗中获益(特殊情况在下文中介绍);

在PD-L1表达阴性的情况下,如果一个肿瘤患者只检测了MSI,而没有检测TMB,而检测结果是MSI-L或MSS,并不能预测使用PD-1抑制剂完全无效;

相反,如果TMB阴性,即使没有检测MSI的情况,也可预测患者很可能无法从免疫治疗中获益。此外,还有研究结果表明,如果PD-L1与TMB均为阳性,那么患者从免疫治疗中获益的概率更高。

其它的一些预测疗效的生物标志物

上面说的三种生物标志物是目前使用最为广泛,研究较为深入的几种标志物,除此之外,还有一些标志物(主要是一些基因的突变),医学家在临床经验积累及一些前期研究中发现同样与免疫治疗的疗效相关,具体如下:

① TP53、k-ras表达较高者,通常情况下PD-L1的表达也会较高,这部分人群可以预测能够从免疫治疗中获益;

② EGFR突变或STK-11突变的人群,PD-L1表达通常较低,从免疫治疗中获益的概率较小;

③ b-raf突变或c-MET扩增通常也与PD-L1的表达相关,这类患者一般可从免疫治疗中获益;

④ 对于PD-L1阴性,TMB阳性的患者,有一种情况也不能从免疫治疗中获益,即存在STK-11突变的情况下。

⑤ 一些特殊情况下,PD-L1阴性,但是TP53、k-ras会有突变,这种类型的患者,通常免疫治疗也会有效。

3、免疫治疗相关的生物标志物目前存在哪些问题:

首先,对于目前三类主要的生物标志物,除了对MSI-H的判定较为明确以外,另两个指标的cutoff值(即阳性判定分界数值)还很不统一。

以非小细胞肺癌为例,对于以前没有接受过抗肿瘤治疗的患者,如果肿瘤组织中PD-L1阳性比率>50%,免疫治疗优于常规的化疗(化疗是目前常规首选方法);而PD-L1阳性率>25%,首选免疫治疗的疗效却没有化疗好;而对于以前接受过全身化疗的非小细胞肺癌患者而言,PD-L1阳性率即使>1%,患者也可以从免疫治疗中获益。

再以TMB为例,目前有研究表明,对于b-TMB(血液中检测的TMB)>16的肺癌患者,免疫治疗效果优于<16的患者,而在其他肿瘤中,这个数值应该如何设定,目前还没有定论。

由此可见,以现有的研究结果来看,目前对于免疫治疗相关生物标志物阳性的判定标准还处于研究阶段,目前没有统一标准。不过让人欣喜的是,这方面的研究目前已经是肿瘤免疫治疗的研究热点,在不久的将来,更多确切数据的出台值得期待。

其次,免疫治疗主要生物标志物的检测方法仍未完全统一。

目前,判断MSI-H的方法有免疫组化法和基因检测方法;TMB的检测,则分为了抽血检测TMB(b-TMB)与肿瘤组织检测TMB(t-TMB),而b-TMB与t-TMB的结果吻合率只有60%,因此,如何筛选并统一生物标志物的检测方法,同样是未来该领域研究的一大重点。

再次,即使三种生物标志物均进行了检测,目前也只能预判大部分肿瘤患者使用免疫治疗的有效性,不能涵盖所有的优势人群,即存在一定的假阳性及假阴性率。寻找更为敏感的新的生物标志物仍然十分必要。

4、如何正确看待免疫治疗相关的生物标志物?

根据上面的描述,我们可以清楚的认识到,目前该领域的研究仍不十分完善,很多指标的检测方法及阳性数值标准还存在很多的不统一,所以目前免疫相关生物标志物的预测仅仅作为是否选择免疫治疗药物的临床参考;此外,目前部分生物标志物的检测费用仍较高,在进行相关检测之前,应该与主管医生充分沟通,合理选择。

同时,对于接受免疫治疗的患者,临床观察发现,有大约5%左右的病人出现肿瘤的“超进展”(即使用了免疫治疗药物后,肿瘤反而长得快了),目前对于肿瘤“超进展”的相关生物标志物的预测已经有了一些研究结果,但结论尚不确切。

总之,随着免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域发挥越来越重要的作用,免疫治疗相关生物标志物的研究已经开展得如火如荼,同时取得了众多令人瞩目的研究成果,但是由于该领域研究开展时间较短,因此更为明确、深入的研究结果仍需时日,香港医务通与大家一起共同期待。

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